L’origine di Isernia è antichissima. Nell'era paleolitica, l’uomo già vi dimorava, benché la storia della città inizi con l’epoca sannitica.Una teoria interessante ed accreditata sull'origine del suo nome lo riporta alla radice aeser che vuol dire acqua. E la presenza abbondante di acqua è una caratteristica importante per l'insediamento urbano, collocato sul crinale che separa due corsi d'acqua. Di epoca romana è l'antico acquedotto, ancora oggi in uso.
Ad Isernia si trova il bellissimo Museo Nazionale del Paleolitico che ingloba in se il Museo Nazionale di Santa Maria delle Monache e l’area di scavo La Pineta. Inaugurato nella primavera del 1999, il Museo Nazionale del Paleolitico offre al suo interno la possibilità di assistere allo scavo del paleosuolo effettuato dagli studiosi. La nuova struttura concepita come un laboratorio permanente dove i reperti vengono scavati, restaurati, studiati ed esposti in loco, è stata costruita proprio sullo scavo del paleosuolo, in modo tale da coinvolgere pienamente e totalmente il visitatore che si troverà, una volta ultimato l'intero complesso museale, all’interno di uno spazio polifunzionale che comprenderà sale espositive, laboratori scientifici, tavole didattiche, sale per conferenze e proiezioni ed anche un moderno sistema compiuterizzato e di teleconferenza, nonchè ricostruzioni virtuali. Con i suoi 736.000 anni di età, il giacimento paleolitico di Isernia rimane il più antico e ricco paleosuolo rinvenuto in Europa, e anche se ancora non ha restituito alcun resto di ominide il Prof. Peretto è sicuro che nell'area avverrà presto un ritrovamento molto importante. La storia degli scavi risale al al maggio del 1979, quando il ricercatore Alberto Solinas scoprì, lungo la superstrada nelle immediate vicinanze di Isernia, quello che è stato definito il ritrovamento paleoantropologico più importante d'Europa. Attualmente oltre al giacimento che fornisce dati importanti sull'Homo Erectus e le sue attività, Museo Nazionale del Paleolitico comprende anche il Museo Nazionale di Santa Maria delle Monache, un antico monastero dell'Ordine Benedettino delle monache di clausura, ubicato all'inizio di Corso Marcelli, dove è possibile visitare la mostra dei reperti paleolitici provenienti dall'accampamento preistorico; il museo archeologico che presenta un lapidarium con reperti di epoca sannitica e romana; e la Biblioteca comunale Michele Romano con oltre 20.000 volumi ed antiche stampe.